癌症要转移到其他器官，癌细胞必须首先脱离原发肿瘤并进入血液。昨天(6月22日)发表在《自然》杂志上的一项研究表明，这种传播主要发生在宿主睡觉的时候。作者观察到循环肿瘤细胞(ctc)——那些从肿瘤中分离并迁移到远处器官的细胞——在乳腺癌患者和小鼠处于休止期时收集的血液样本中数量明显高于活跃期。

　　法国蒙彼利埃大学医院的癌症研究员Catherine alix - panabi

　　没有参与这项研究，但目前正在与另一个项目的一位作者合作，她说她很高兴看到这些新的“非常有力的数据”支持昼夜节律在肿瘤传播中的作用。她和她的同事此前曾在2020年的一篇基因组生物学评论文章中推测，循环肿瘤细胞可能受到生物周期的影响。但她说，当时还没有严谨的研究对白天和晚上产生的ctc进行比较。

　　位于苏黎世的瑞士联邦理工学院分子肿瘤学家、这项新研究的主要作者尼古拉·阿塞托(Nicola Aceto)通过电子邮件告诉《科学家》杂志，在这项新研究之前，他和他的同事出人意料地“观察到(癌症患者)血液样本采集时间的不同，CTC数量会有很大变化。”为了更仔细地研究这种差异，他们在30名住院乳腺癌患者凌晨4点休息时收集了血液样本，并在同一天上午10点再次收集了血液样本，比较样本的CTC丰度。他们发现白天和夜间采集的ctc有显著差异:在所有患者中检测到的ctc总数中，有78%是在凌晨4点的血液样本中发现的。

　　他们在四种不同的乳腺癌小鼠模型中重复了这个实验，分别在动物休息(白天)和活动(晚上)时采集血液。结果与人类的观察结果相符:在小鼠处于休息阶段时，检测到87%至99%的ctc。此外，研究小组通过将每个时间点收集的细胞注射到无瘤小鼠体内，比较了它们的转移潜力，发现在静息期释放的癌细胞在肺组织中的定植能力明显更好。

　　在人类中，CTC的半衰期非常短，只持续几个小时或更短，alix - panabiires解释说，他拥有CTC检测专利，并为一家名为Menarini的制药公司提供类似工作的咨询。她指出，因此在血液中发现的ctc一定是最近释放出来的。她补充说，了解这些循环细胞何时产生以及何时最具攻击性是很重要的，因为这些信息将有助于开发针对并杀死这一特定细胞子集的治疗方法。

　　为什么晚上脱落的ctc更容易形成转移尚不完全清楚，但Aceto和同事进行了各种分析来解决这个问题。他们分析了患者和小鼠ctc的基因表达谱，发现与活跃期的ctc相比，休息期间释放的ctc与细胞分裂和有丝分裂相关的基因表达水平更高，而活跃期的ctc则表现出更高的翻译相关基因表达水平。这些结果暗示了睡眠棚细胞的增殖能力增强。

　　研究小组还发现糖皮质激素、雄激素和胰岛素受体在ctc中高度表达。由于这些受体的配体受昼夜节律的调节，他们认为ctc可能会对激素的日常波动做出反应。当研究人员在小鼠睡眠期间使用地塞米松或持续释放睾酮(分别是一种糖皮质激素和雄激素配体)时，小鼠血液中的ctc数量在休息阶段显著减少。同时，睡眠期间的胰岛素治疗逆转了增殖周期，小鼠在休息时检测到的ctc减少，而小鼠在活动时检测到的ctc增加。

　　纽约大学朗格尼医学中心的癌症研究员Thales Papagiannakopoulos没有参与这项研究，他说，他怀疑除了激素的作用之外，可能还有“一种免疫成分”。但他补充说，很难理清不同因素的作用，而且梳理出这些观察结果的整个机制基础也不容易。

　　曼彻斯特大学的时间生物学家孟庆军没有参与这项研究，他说研究中描述的循环肿瘤细胞的表型是“惊人的”，并同意Papagiannakopoulos的观点，即需要做更多的工作来了解其背后的机制。例如，Aceto和他的同事没有在ctc中发现生物钟基因的振荡表达，Meng指出，某些乳腺癌亚型在细胞水平上确实表现出这些基因的节律性，这可能会影响新研究中报道的观察结果。

　　所有接受《科学家》采访的研究人员都同意在其他癌症中测试这些结果的重要性。aceto也是PAGE Therapeutics AG的联合创始人和董事会成员，也是其他制药公司的顾问，他写道，他和他的同事计划调查其他癌症是否也会在休息时变得更容易转移。

　　现在这篇论文已经发表了，Meng说，“很多实验室可能会在他们自己的[癌症]模型中跟进这一研究，”操纵生物钟基因或环境因素，以确定睡眠期间产生的更高的CTC是否是“一种真实和普遍的[昼夜节律]现象。”Meng总结道，如果是这样，这将为了解癌症进展“开辟新的机会”，并可能使临床医生根据一天中的时间优化治疗。